Cell重磅：颠覆对核糖体的认知！癌细胞通过劫持核糖体以逃逸免疫系统

荷兰癌症研究所 William James Faller 教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes 的研究论文。

该研究揭示了癌细胞逃逸免疫系统的一种新方式——癌细胞可能利用蛋白质工厂核糖体来隐藏自己的踪迹，实现免疫逃逸。这一发现改变了我们对细胞内的蛋白质工厂——核糖体的看法，它比我们之前认为的要多样化的多。

免疫逃逸是癌细胞中众所周知的现象，已被列为癌症的新标志之一。当T细胞直接杀死肿瘤细胞时，它们会分泌细胞因子，例如干扰素-γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子α （TNF-α）。这些炎性细胞因子对免疫反应至关重要，在暴露于细胞因子后，细胞进入“警觉状态”，从而提高它们对免疫系统的可见性。

值得一提的是，具有特定功能的核糖体群体的概念已经存在了20多年，其中“免疫核糖体”是核糖体的一个假想子集，它选择性地产生抗原肽，对T细胞存活、树突状细胞和B细胞激活非常重要，这表明核糖体可能在免疫监视中发挥未被认识到的作用。

在这项最新研究中，，研究团队首先推测存在一种细胞因子诱导的、由核糖体的变化介导的细胞转录后机制。这种细胞因子反应的调节因子对于理解肿瘤患者对癌症免疫疗法的调节和响应至关重要。

研究团队发现，当细胞收到来自免疫系统的危险信号时，它们的核糖体会发生改变。炎性细胞因子改变了一种核糖体的平衡，这种核糖体有一个灵活的“臂”伸出来，叫做P-stalk，从而更好地向免疫系统展示自己。P-stalk是个向外延伸的五聚体臂，由两个P1蛋白和两个P2蛋白异二聚体通过uL10蛋白连接在核糖体上。

P-stalk核糖体（PSR）

P-stalk定义了一个细胞因子响应的核糖体亚群 

简单来说，P-stalk核糖体（PSR）的形成是对与肿瘤免疫相关的细胞因子的反应，在这之中至少有部分是由P-stalk磷酸化介导的。PSR参与了对细胞因子反应至关重要的mRNA的优先翻译——通过更有效地翻译参与细胞因子介导过程的受体分子的跨膜结构域。

PSR优先翻译对免疫监测很重要的mRNA

进一步的研究表明，PSR功能在细胞类型和物种中是保守的，这证明了PSR功能的重要性。PSR的缺失会抑制CD8⁺ T细胞的识别和杀伤，而转化生长因子β（TGF-β）等抑制性细胞因子会阻碍PSR的形成，这些现象证明PSR是多种细胞信号汇聚的中心调控枢纽。因此，PSR是细胞因子暴露后通过翻译调节发生的细胞重塑过程的重要介质。

PSR的激活和抑制表现出不同的动态变化

更重要的是，研究团队还发现，在癌症情况下，P-stalk蛋白的下调或PSR的抑制可能是肿瘤细胞避免免疫监视或抵抗免疫治疗的一种机制。这一发现对于癌症治疗意义十分重大。近年来，肿瘤免疫疗法蓬勃发展，例如免疫检查点阻断（ICB）疗法和CAR-T细胞疗法，这些疗法的“核心思想”都是增强免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用，由此突出了免疫监测在肿瘤控制中的重要性。

论文通讯作者 William James Faller 教授表示，当细胞接收到来自免疫系统的危险信号时，它们会改变核糖体的P-stalk，从而更好地向免疫系统展示自己。如果癌细胞可以阻止这一点，它就能更好地隐藏自己而不被免疫系统发现。因此，在另一方面来看，如果能利用这一机制使癌细胞更加明显，就能促进免疫系统检测和摧毁它们。

总的来说，这项发表于 Cell 的研究表明，细胞因子通过调节P-stalk结合重塑核糖体，而P-stalk核糖体（PSR）是警戒状态细胞在细胞因子暴露时所必需的，其结合结合部分受TGF-β介导的磷酸化调节。PSR选择性地翻译许多细胞因子反应性mRNA，促进免疫系统动员并清除肿瘤组织，这是一种跨组织、癌症类型和物种的基础性机制。这些发现将促进免疫疗法在未来的发展，有望提高其在难治性肿瘤中的治疗效果。